霸医天下txt】 【口服固体制剂溶出度试验技术指导原则-OurGMP
】 【口服固体制剂溶出度试验技术指导原则-OurGMP
Ⅰ、前言
本指南适用于普通口服固体（Immediate release,IR）剂型徐子菲，可提供以下内容：（1）溶出度试验的一般建议；（2）设定与药物生物药剂学特性相关的溶出度质量标准的方法；（3）比较溶出度曲线的统计学方法；（4）协助确定在何种情况下溶出度试验足以证明可以豁免体内生物等效性研究的方法喂线机。本文还针对药品在批准后生产工艺发生变更时王玉龄，溶出度试验在确保药品质量和疗效一致性方面的建议。附录A以摘要形式概述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件宫宝森。本指南的目的旨在通过提供获得溶出度比较曲线的参考意见，以完善SUPAC–IR行业指南；普通口服固体制剂；工艺放大和批准后变更；化学、生产和控制；体外溶出度试验和体内生物等效性研究的文档管理。Ⅱ、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜通透性。玖竜上述步骤中由于前两步具有决定作用，因此药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本的考虑，口服速释固体制剂，如片剂和胶囊恶之华漫画，其体外溶出度试验可用于（1）评价制剂批间质量的一致性；（2）指导新制剂的开发；（3）产品发生某些变更后偏爱简谱，如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大后，确保药品质量和疗效的一致性。在药物批准过程中，确定溶出度试验质量标准时，应考虑到药物的溶解度、生物膜通透性、溶出度和药代动力学特性等。这些考虑还应用于确保药品始终是等效的，并确保在生产规模放大后和在药品批准后发生某些变更时，生产的产品是一致的阪神冰柜。递交到食品药品监督管理局（FDA）的新药上市申请（NDAs）中有生物利用度数据和体外溶出度数据，这些数据和化学、生产和控制（CMC）数据共同表征了药品的质量和疗效。一般情况下，这些数据可用于体外溶出度研究的药品批次多为关键的临床研究和/或生物利用度研究批次，以及在药品开发过程中其他人体研究中使用的批次。仿制药申请（ANDAs）的批准需要适当的生物等效性数据和同等的体外溶出度及CMC数据（21 CFR 314.94）。仿制药的体外质量标准应根据溶出度曲线制定。对于新药申请以及仿制药申请，溶出度质量标准应根据可接受的临床批次、生物利用度批次和或生物等效性批次的结果制定。NDA的质量标准一旦确定， 溶出度质量标准将作为批间质量保证的方法在美国药典（USP）中作为法定标准予以公布，并成为随后所有具有相同活性成分的IR产品的法定质量标准。一般情况下，该法定溶出度标准为单点的溶出度试验，并非溶出度曲线。 Ⅲ、生物药剂学分类系统
根据药物溶解度和生物膜通透性，文献（Amidon 1995）推荐应用以下生物药剂学分类系统（BCS）：
1类： 高溶解度–高通透性药物
2类： 低溶解度–高通透性药物
3类： 高溶解度–低通透性药物
4类： 低溶解度–低通透性药物
上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据， 也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。药物的溶解度是通过将最高剂量单位的药物溶解于pH值在1.0和8.0之间的250mL缓冲液中而测得的。当药物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物为高溶解度。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物梦桐老公，吸收度高于90%的药物认为是高通透性药物，或药物的生物膜通透性已经通过试验测定了。BCS提示，霸医天下txt对于高溶解度、高通透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低通透性（3类）药物，其溶出度在0.1N HCI中15 min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空时间。在禁食状态下，T50%胃内滞留（排空）时间均值为15-20分钟。因此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下，在0.1 N HCI中在15分钟内的溶出度为85%，即制剂的行为与溶液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题熙元宁宝。如果药物溶出比胃排空时间慢，建议比较在多种介质中测定多个时间点的溶出度曲线。对于低溶解度/高通透性的药物（2类），药物溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能存在较好的IVIVC关系。对于此类制剂，建议测定在多种介质中的溶出度曲线。对于高溶解度/低通透性药物 （3类），通透性为吸收速率限制步骤， 可能存在有限的IVIVC，这取决于相对溶出率和肠转运。第4类药物（即低溶解度/低通透性药物）对于口服给药制剂可能会存在严重的问题。Ⅳ. 建立溶出度质量标准
建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间的一致性，并提示可能存在的体内生物利用度问题情定惠比寿。对于NDAs，制定溶出度质量标准的数据应来源于可接受的临床批次、关键的生物利用度批次和/或生物等效性批次。对于ANDAs/AADAs，制定溶出度质量标准的数据应来源于可接受的生物等效性制剂的批次。 NDA的溶出度质量标准的制定应根据药物开发过程中的经验及适当的研究批次药物的体外特性数据。对于仿制的制剂，溶出度质量标准一般与参比制剂（RLD）相同，并通过测定仿制药在可接受的的生物等效性研究中的溶出度加以确证。 如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质的差异，在其体内数据是可以接受的情况下，则可以为仿制药建立不同的溶出度质量标准。药品溶出度质量标准一旦建立，在药品整个有效期内均应符合该溶出度的质量标准。国际协调会议（ICH）Q1A指南（新原料药和制剂的稳定性试验）建议，对于NDA，应进行三批药品（两批预试和一批小试）的稳定性试验新疆广汇吧。当上述批次间及关键临床试验批次与预期上市的制剂批次间存在适当的生物等效性关系时，溶出度质量标准也可以用上述批次的产品制定。
在指南中对三类普通口服固体制剂溶出度试验质量标准进行了描述。
周继先 ?单点质量标准
作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。
?两点质量标准
1、用于描述制剂的质量特征。
2、作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制
剂，如卡马西平）。
?溶出度曲线比较
1、用于存在SUPAC-相关改变时认定产品的一致性。
2、用于说明豁免低含量剂型生物等效性研究的要求。
3、支持豁免其它生物等效性研究要求。
在将来，两个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点，或作为质量控制标准可能更加有用。 通往未来的门
作者：凯特·汤普森，译者、赵泽宇
Ⅰ、前言
本指南适用于普通口服固体（Immediate release,IR）剂型徐子菲，可提供以下内容：（1）溶出度试验的一般建议；（2）设定与药物生物药剂学特性相关的溶出度质量标准的方法；（3）比较溶出度曲线的统计学方法；（4）协助确定在何种情况下溶出度试验足以证明可以豁免体内生物等效性研究的方法喂线机。本文还针对药品在批准后生产工艺发生变更时王玉龄，溶出度试验在确保药品质量和疗效一致性方面的建议。附录A以摘要形式概述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件宫宝森。本指南的目的旨在通过提供获得溶出度比较曲线的参考意见，以完善SUPAC–IR行业指南；普通口服固体制剂；工艺放大和批准后变更；化学、生产和控制；体外溶出度试验和体内生物等效性研究的文档管理。Ⅱ、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜通透性。玖竜上述步骤中由于前两步具有决定作用，因此药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本的考虑，口服速释固体制剂，如片剂和胶囊恶之华漫画，其体外溶出度试验可用于（1）评价制剂批间质量的一致性；（2）指导新制剂的开发；（3）产品发生某些变更后偏爱简谱，如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大后，确保药品质量和疗效的一致性。在药物批准过程中，确定溶出度试验质量标准时，应考虑到药物的溶解度、生物膜通透性、溶出度和药代动力学特性等。这些考虑还应用于确保药品始终是等效的，并确保在生产规模放大后和在药品批准后发生某些变更时，生产的产品是一致的阪神冰柜。递交到食品药品监督管理局（FDA）的新药上市申请（NDAs）中有生物利用度数据和体外溶出度数据，这些数据和化学、生产和控制（CMC）数据共同表征了药品的质量和疗效。一般情况下，这些数据可用于体外溶出度研究的药品批次多为关键的临床研究和/或生物利用度研究批次，以及在药品开发过程中其他人体研究中使用的批次。仿制药申请（ANDAs）的批准需要适当的生物等效性数据和同等的体外溶出度及CMC数据（21 CFR 314.94）。仿制药的体外质量标准应根据溶出度曲线制定。对于新药申请以及仿制药申请，溶出度质量标准应根据可接受的临床批次、生物利用度批次和或生物等效性批次的结果制定。NDA的质量标准一旦确定， 溶出度质量标准将作为批间质量保证的方法在美国药典（USP）中作为法定标准予以公布，并成为随后所有具有相同活性成分的IR产品的法定质量标准。一般情况下，该法定溶出度标准为单点的溶出度试验，并非溶出度曲线。 Ⅲ、生物药剂学分类系统
根据药物溶解度和生物膜通透性，文献（Amidon 1995）推荐应用以下生物药剂学分类系统（BCS）：
1类： 高溶解度–高通透性药物
2类： 低溶解度–高通透性药物
3类： 高溶解度–低通透性药物
4类： 低溶解度–低通透性药物
上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据， 也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。药物的溶解度是通过将最高剂量单位的药物溶解于pH值在1.0和8.0之间的250mL缓冲液中而测得的。当药物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物为高溶解度。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物梦桐老公，吸收度高于90%的药物认为是高通透性药物，或药物的生物膜通透性已经通过试验测定了。BCS提示，霸医天下txt对于高溶解度、高通透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低通透性（3类）药物，其溶出度在0.1N HCI中15 min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空时间。在禁食状态下，T50%胃内滞留（排空）时间均值为15-20分钟。因此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下，在0.1 N HCI中在15分钟内的溶出度为85%，即制剂的行为与溶液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题熙元宁宝。如果药物溶出比胃排空时间慢，建议比较在多种介质中测定多个时间点的溶出度曲线。对于低溶解度/高通透性的药物（2类），药物溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能存在较好的IVIVC关系。对于此类制剂，建议测定在多种介质中的溶出度曲线。对于高溶解度/低通透性药物 （3类），通透性为吸收速率限制步骤， 可能存在有限的IVIVC，这取决于相对溶出率和肠转运。第4类药物（即低溶解度/低通透性药物）对于口服给药制剂可能会存在严重的问题。Ⅳ. 建立溶出度质量标准
建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间的一致性，并提示可能存在的体内生物利用度问题情定惠比寿。对于NDAs，制定溶出度质量标准的数据应来源于可接受的临床批次、关键的生物利用度批次和/或生物等效性批次。对于ANDAs/AADAs，制定溶出度质量标准的数据应来源于可接受的生物等效性制剂的批次。 NDA的溶出度质量标准的制定应根据药物开发过程中的经验及适当的研究批次药物的体外特性数据。对于仿制的制剂，溶出度质量标准一般与参比制剂（RLD）相同，并通过测定仿制药在可接受的的生物等效性研究中的溶出度加以确证。 如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质的差异，在其体内数据是可以接受的情况下，则可以为仿制药建立不同的溶出度质量标准。药品溶出度质量标准一旦建立，在药品整个有效期内均应符合该溶出度的质量标准。国际协调会议（ICH）Q1A指南（新原料药和制剂的稳定性试验）建议，对于NDA，应进行三批药品（两批预试和一批小试）的稳定性试验新疆广汇吧。当上述批次间及关键临床试验批次与预期上市的制剂批次间存在适当的生物等效性关系时，溶出度质量标准也可以用上述批次的产品制定。
在指南中对三类普通口服固体制剂溶出度试验质量标准进行了描述。
周继先 ?单点质量标准
作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。
?两点质量标准
1、用于描述制剂的质量特征。
2、作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制
剂，如卡马西平）。
?溶出度曲线比较
1、用于存在SUPAC-相关改变时认定产品的一致性。
2、用于说明豁免低含量剂型生物等效性研究的要求。
3、支持豁免其它生物等效性研究要求。
在将来，两个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点，或作为质量控制标准可能更加有用。 通往未来的门
作者：凯特·汤普森，译者、赵泽宇
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2015-09-28
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